La Universidad de Santo Domingo fue creada mediante la Bula In Apostolatus Culmine, expedida el 28 de octubre de 1538 por el Papa Paulo III, la cual elevó a esa categoría el Estudio General que los dominicos regenteaban desde el 1518, en Santo Domingo, sede virreinal de la colonización y el más viejo establecimiento colonial del Nuevo Mundo.

Como la más antigua ciudad del Nuevo Mundo, Santo Domingo tiene, entre otras primicias, la primera calle, la primera catedral, la primera universidad y el primer hospital de las Américas. De hecho, los visitantes suelen notar que la bien conservada ciudad colonial, declarada Patrimonio de la Humanidad por la UNESCO en 1990, los hace sentir como si estuvieran transportados en el tiempo.